El grupo del Profesor David Araújo-Vilar presentó recientemente sus últimos resultados sobre la Enfermedad de Celia en el II Congreso Internacional de Enfermedades Raras y Huérfanas RE(ACT) 2014 en Basilea del 5 al 8 de Marzo (D. Araújo-Vilar, A. Ruiz-Riquelme, S. Sánchez-Iglesias, J.R. Requena. Further Molecular Characterization of a Novel Neurodegenerative Syndrome Associated with a Mutation in the Seipin/BSCL2 gene. Mol Syndr 2014; 5: 93).
La Encefalopatía de Celia es un grave trastorno neurodegenerativo asociado a la mutación c.985C>T en el gen BSCL2-seipina. La enfermedad se manifiesta sólo en los pacientes homozigotos (la mutación está presente en los dos alelos, materno y paterno, del gen) o en los heterozigotos compuestos (la mutación está presente en uno de los alelos del gen, pero presentan otra mutación distinta en BSCL2 en el otro alelo). Como sería de esperar, los portadores heterozigotos (aquellos que sólo tienen una copia del gen con la mutación), al ser una enfermedad recesiva, no manifiestan la enfermedad. Sin embargo, en un estudio previo (Guillén-Navarro et al. J Med Genet 2013), estos investigadores demostraron que la causa del daño neuronal se debía a la acción tóxica de una seipina anómala (Seipina-Celia) en las neuronas mediante un mecanismo de exacerbación del estrés del retículo endoplasmático y la puesta en marcha de la denominada “respuesta a las proteínas mal plegadas” que conduce a la muerte celular. Dicho de otra manera, si por alguna razón (en este caso por una mutación), una proteína anormal se sintetiza en grandes cantidades, la célula trata de deshacerse de ella; pero si no puede (por superar la capacidad de los mecanismos encaminados a ello) entonces la célula decide “suicidarse” (es lo que se denomina apoptosis o muerte celular programada). Este mecanismo, en la Encefalopatía de Celia, sugería que los portadores heterozigotos “debería” tener algún trastorno neurológico, ya que, a fin de cuentas, también están sintetizando, aunque en una cantidad mucho menor, la Seipina-Celia. Pero no es así. Todos los portadores heterozigotos son completamente sanos desde un punto de vista neurológico. La explicación del porqué están sanos la han encontrado los científicos de Santiago de Compostela. Por un lado, demostraron “in vitro” que la seipina natural tiende a formar agregados de si misma con un número estable de unidades de seipina (entre 8 y 12), mientras que la seipina-Celia también tiene tendencia a agregarse pero de una forma menos canónica, es decir, los agregados que forma no siempre están formados por el mismo número de moléculas de seipina. Mediante estudios de co-transfección seipina natural/seipina-Celia (es decir, introduciendo en un modelo celular in vitro ambos genes de seipina, el natural y el mutado) y en diferentes proporciones (1:1, 3:1, 5:1 y 10:1) comprobaron que cuanto mayor es la cantidad de seipina natural en relación a la seipina-Celia, ésta es “secuestrada” por la seipina natural, impidiendo que ejerza sus acciones tóxicas. Estos experimentos sugieren, por tanto, que en los portadores heterozigotos de la mutación de Celia, el exceso de seipina natural estaría bloqueando la pequeña cantidad de seipina-Celia que sintetizan.
Así mismo, este grupo también ha conseguido demostrar que las acumulaciones protéicas que habían sido objetivadas en el núcleo de las neuronas de Celia están constituidas por seipina. Este es un hallazgo significativo ya que la seipina es una proteína citoplasmática no nuclear. Por algún mecanismo aun desconocido, en la encefalopatía de Celia la seipina se “cuela” en el núcleo. Tampoco se sabe si la seipina natural lo hace y si lo hace qué función tiene, como tampoco se puede decir que estos aglomerados intranucleares tienen una función dañina o, por el contrario, son un mecanismo protector de la integridad de la célula.
