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Síndrome Progeroides Atípicos

síndromes progeroides atípicos. En todos los casos, la lipodistrofia está presente, aunque en diversos grados, desde formas generalizadas a for- mas parciales que afectan sólo a las extremos distales de los miembros. Las caracte- rísticas clínicas de estos trastornos en algunos casos coinciden con otras entidades relacionadas con variantes en LMNA, como HGPS, LDPF2, MAD, distrofia muscular de Emery-Dreiffus o miocardiopatía dilatada familiar, lo que sugiere que las entidades clí- nicas independientes son en realidad diferentes formas Algunas variantes “missense” en heterocigosis y, generalmente de novo, en el gen LMNA dan lugar a otros subtipos de envejecimiento prematuro diferentes al HGPS clá- sico: son los denominados de presentación del mismo trastorno, modulado por factores desconocidos (endógenos y/o exógenos). Además, la misma variante puede causar diferentes características clínicas.

 Por los tanto, los síndromes progeroides atípicos (APS) constituyen un pequeño con- junto de trastornos debidos a variantes de sentido erróneo heterocigóticas en el gen LMNA, con un comienzo ligeramente retrasado de manifestaciones clínicas cuando se comparan con HGPS y MAD (Fig. 20) [Garg 2009, Guillín-Amarelle 2015]. Del mismo modo, los pacientes parecen vivir más tiempo, incluso más de 50 años [Motegi 2014].

Clínicamente son marcadamente heterogéneos, pero comparten varias características comunes con el resto de síndromes de envejecimiento prematuro, como el encaneci- miento del cabello, sordera neurosensorial en algunos casos, piel esclerótica (Fig. 21) con lesiones leucomelanodérmicas (Fig. 22), rigidez articular, alopecia (a veces leve o ausente), mandíbula pequeña, implantación anormal de los dientes con apiñamiento, paladar ojival o nariz picuda [Csoka 2004, Doubaj 2012]. Sin embargo, a diferencia de los pacientes con MAD o HGPS, en APS la acroosteólisis está ausente o es leve, afec- tando sólo a las falanges distales, y lo mismo puede decirse de la hipoplasia clavicular [Garg 2009]. Curiosamente, a pesar de que los ciclos menstruales son normales, las mamas hipoplásicas son comunes en las mujeres con APS. El fallo ovárico prematuro ha sido reportado sólo en unos pocos casos [Garg 2009].

 A nivel cardiovascular son frecuentes las anomalías graves en las válvulas cardíacas, que incluyen la insuficiencia mitral, aórtica y, a veces, tricúspide, así como la estenosis aórtica. Los pacientes pueden tener que someterse a un trasplante cardíaco debido a una miocardiopatía dilatada [Hussain 2018]. En cuanto al tipo de lipodistrofia en APS, ésta puede ser generalizada (con o sin exceso de grasa visceral) o parcial, y estar acompañada de diabetes, hipertrigliceridemia y esteatosis hepática con hepatomegalia. Por lo general, las alteraciones metabólicas son peores que las observadas en HGPS o MAD y, llamativamente, la acantosis nigricans está ausente [Csoka 2004, Mory 2008]. 

Recientemente se ha informado de un síndrome de envejecimiento prematuro asociado a variantes en el codón 55 (exón 1) en el gen LMNA [Soria-Valles 2016]. El cuadro clí- nico de esta progeria neonatal atípica asociada a LMNA, reportada en tres niños, reca- pitula el de los de pacientes con HGPS y MAD. Sin embargo, los síntomas aparecen temprano en la vida, la lipodistrofia puede ser generalizada o parcial, y el pronóstico es pobre en relación con las apneas obstructivas asociadas con la retrognatia y el acci- dente cerebrovascular

Por último, la miocardiopatía dilatada con hipogonadismo hipergonadotrópico es una forma atípica de inicio tardío de HGPS debido a variantes “missense” en el gen LMNA (A57P y L59R) (MIM: #212112) [McPherson 2009]. Se caracteriza por la presencia de miocardiopatía dilatada, insuficiencia ovárica temprana, lipodistrofia generalizada aso- ciada con resistencia a la insulina y cambios progresivos faciales y esqueléticos (hipo- plasia clavicular, baja densidad ósea). A diferencia de la forma clásica, los pacientes no sufren de acroosteólisis distal, alopecia, falla grave de crecimiento y aterosclerosis marcada. En este caso, la discapacidad intelectual puede estar presente (9-25%).

 

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