Asociación AELIP

TRATAMIENTO DE LA LIPODISTROFIA

Prof. David Araújo-Vilar

 Los tratamientos actuales previenen o mejoran las comorbilidades de las lipodistrofias. No obstante no hay cura para la lipodistrofia, y no hay un tratamiento que pueda regenerar el tejido adiposo.

DIETA

1. La mayoría de los pacientes deben seguir dietas con una composición equilibrada de macronutrientes.

2. Las dietas hipocalóricas mejoran los trastornos metabólicos y pueden ser apropiadas en adultos.

3. Las dietas con muy bajo contenido de grasa se deben usar en la pancreatitis aguda inducida por hiperquilomicronemia.

4. Se debe consultar a un endocrinólogo para necesidades dietéticas especializadas, especialmente en bebés y niños pequeños. Se debe evitar la sobrealimentación.

5. Las fórmulas oleosas de triglicéridos de cadena media (MCT) pueden proporcionar energía y reducir los triglicéridos en los bebés.

La piedra angular de la terapia para las complicaciones metabólicas de la lipodistrofia es la dieta. Los estudios de dietas específicas en lipodistrofia son insuficientes, y estas recomendaciones están basadas en escasa literatura y en la experiencia clínica.

Los pacientes con lipodistrofia, especialmente en las formas generalizadas, son típicamente hiperfágicos debido a la deficiencia de leptina. Las dietas hipocalóricas en adolescentes y adultos reducen los triglicéridos y la glucosa, pero la restricción dietética es un reto difícil de alcanzar. La restricción calórica para controlar las complicaciones metabólicas debe equilibrarse con los requisitos de crecimiento en los niños. La sobrealimentación para lograr un peso normal puede empeorar las complicaciones metabólicas y la esteatosis hepática (hígado graso). La evaluación del peso por talla y el índice de masa corporal (IMC) en comparación con los datos de crecimiento de referencia no es adecuada porque la composición corporal es atípica. Un bajo peso para la longitud o IMC es aceptable siempre que se mantenga el crecimiento lineal.

Los pacientes deben seguir una dieta con 50% -60% de carbohidratos, 20% -30% de grasas y 20% de proteínas. Los azúcares simples deberían restringirse, siendo preferibles los carbohidratos complejos con alto contenido en fibra, distribuidos uniformemente entre comidas y refrigerios y consumidos en combinación con proteínas o grasas. La grasa dietética debería ser principalmente en forma grasas monoinsaturadas en cis y ácidos grasos omega-3 de cadena larga. En niños extremadamente hipertrigliceridémicos, las fórmulas basada en MCT pueden ser de ayuda.

EJERCICIO

1. A los pacientes con lipodistrofia se les debe animar a hacer ejercicio físico, siempre que no existan  contraindicaciones específicas.

2. Los pacientes con subtipos de lipodistrofia predispuestos a miocardiopatía (mutaciones en LMNA, PTRF, BSCL2) deben someterse a una evaluación cardíaca antes de iniciar un régimen de ejercicio.

Las personas con lipodistrofia que realizan ejercicio intenso consiguen habitualmente una mejoría en sus complicaciones metabólicas. La mayoría de los pacientes deben ser animados a estar físicamente activos. Sin embargo, se debe evitar el ejercicio extenuante en pacientes con miocardiopatía. También deben evitar los deportes de contacto aquellos pacientes con hepatoesplenomegalia grave y pacientes con Síndrome de Berardinelli-Seip en los que se hayan constatado lesiones óseas líticas.

METRELEPTINA (leptina recombinante humana)

1. En la lipodistrofia generalizada, la metreleptina (con dieta) es un tratamiento de primera línea para los trastornos metabólicos y endocrinos, y puede considerarse para la prevención de estas comorbilidades en los niños.

2. La metreleptina podría estar indicada en pacientes hipoleptinémicos (leptina <4 ng/mL) con lipodistrofia parcial y trastornos metabólicos graves (HbA1c >8% y/o triglicéridos >500 mg/dL).

Actualmente, la metreleptina (metionil-leptina recombinante humana) es el único medicamento aprobado específicamente para la lipodistrofia. Está aprobado en los EEUU como complemento de la dieta para el tratamiento de las complicaciones metabólicas en pacientes con lipodistrofia generalizada. En Japón, está aprobada tanto para la lipodistrofia generalizada como parcial. También está disponible en otras partes del mundo (por ejemplo, Europa) a través de programas de uso compasivo. No hay límite de edad para el inicio de la metreleptina; niños de tan solo seis meses han sido tratados de forma eficaz. Los ajustes de dosis deben hacerse en respuesta a los parámetros metabólicos y al cambio de peso, con una evaluación clínica y de laboratorio realizada cada 3-6 meses.

Efectos secundarios de la metreleptina: Aproximadamente un 30% de los pacientes experimentan efectos secundarios. Los más importantes clínicamente son la hipoglucemia (en pacientes que reciben insulina concomitante) y reacciones en el lugar de la inyección (eritema, urticaria), que son infrecuentes.

Se ha informado sobre la actividad de anticuerpos neutralizantes in vivo para la leptina. Las implicaciones clínicas siguen sin estar claras, pero pueden incluir el fracaso del tratamiento y la sepsis. Los eventos adversos graves adicionales que ocurren durante el tratamiento con metreleptina están probablemente relacionados con el tipo de lipodistrofia subyacente, en lugar de con el fármaco. Estos incluyen el linfoma de células T en pacientes con lipodistrofia generalizada adquirida, pancreatitis aguda y el empeoramiento de la enfermedad hepática y renal.

Tratamientos adicionales para comorbilidades específicas

DIABETES

1. La metformina es un agente de primera línea para la diabetes y la resistencia a la insulina.

2. La insulina es efectiva para la hiperglucemia. En algunos pacientes, pueden requerirse preparaciones concentradas y altas dosis.

3. Las tiazolidindionas pueden mejorar las complicaciones metabólicas en la lipodistrofia parcial, pero deben usarse con precaución en la lipodistrofia generalizada.

Entre los agentes hipoglucemiantes orales, la metformina se usa con mayor frecuencia. En pacientes con lipodistrofia parcial, las tiazolidindionas mejoraron la HbA1c, los triglicéridos, el volumen hepático y la esteatosis, pero pueden aumentar el exceso regional de grasa. En pacientes con altos requerimientos de insulina, se deben considerar las insulinas concentradas. La  farmacocinética de la insulina glargina y la insulina degludec puede alterarse cuando se inyectan en áreas lipoatróficas ya que su acción prolongada requiere grasa subcutánea. Los pacientes con lipodistrofia generalizada pueden necesitar insulina por vía intramuscular (IM) por falta de grasa subcutánea. Se han usado muchos otros agentes hipoglucémiantes en la lipodistrofia, pero su eficacia no ha sido estudiada en profundidad.

DISLIPIDEMIA

1. Las estatinas se deben usar concomitantemente con la modificación del estilo de vida (después de considerar la edad, el estatus reproductivo y la tolerancia).

2. Los fibratos y/o ácidos grasos omega-3 de cadena larga se deben usar para triglicéridos > 500 mg/dl, y se pueden considerar para triglicéridos > 200 mg / dL.

Los lípidos deben manejarse de acuerdo con las directrices de EEUU y Europa para la población general, siendo las estatinas la terapia de primera línea. Las estatinas y los fibratos se deben usar con precaución debido al aumento del riesgo de miopatía, especialmente en presencia de miositis conocida o distrofia muscular. Debido a que el riesgo cardiovascular puede aumentar en los síndromes lipodistróficos independientemente de otros factores de riesgo, los médicos pueden considerar la aplicación de objetivos lipídicos más estrictos (p.e., LDL-colesterol <100 mg/dl, colesterol no-HDL <130 mg/dL, triglicéridos <200 mg/dL) en pacientes sin diabetes.  Además de la dieta, los fibratos y los ácidos grasos omega-3 de cadena larga tienen un amplio uso clínico para evitar las complicaciones agudas de la hipertrigliceridemia grave, pero no se han estudiado formalmente. La plasmaféresis se ha utilizado en la hipertrigliceridemia extrema, pero debe repetirse con frecuencia. No se han estudiado fármacos hipolipemiantes adicionales en pacientes con lipodistrofia, aunque hay en curso un ensayo clínico en fase II-III para la hipertrigliceridemia en la lipodistrofia parcial familiar.

HIPERTENSIÓN ARTERIAL 

1. Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o bloqueadores de los receptores de la angiotensina (ARB) son tratamientos de primera línea para la hipertensión en pacientes con diabetes.

HEPATOPATÍA

El ácido cólico no redujo la esteatosis hepática en pacientes con lipodistrofia parcial familiar en un estudio cruzado doble ciego controlado con placebo. En la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) no asociada con lipodistrofia, la dieta y el ejercicio son los tratamientos de primera línea, y entre los tratamientos farmacológicos, la vitamina E (en niños y adultos) y la pioglitazona (en adultos) han demostrado el beneficio más consistente para la histopatología hepática. Sin embargo, estos tratamientos no se han estudiado en pacientes con lipodistrofia y no están aprobados para EHNA.

TRATAMIENTO COSMÉTICO

1. Los pacientes con lipodistrofia podrían ser evaluados por angustia y ansiedad relacionada con la lipodistrofia, y ser derivados a profesionales de la salud mental y/o cirujanos plásticos.

Los cambios en la apariencia física de la lipodistrofia pueden causar ansiedad y malestar físico (p.e.., por ausencia de las almohadillas de grasa en los pies o en las nalgas). Los datos referentes a la cirugía estética son limitados. Para la lipoescultura facial puede usarse la transferencia de grasa autóloga (en la lipodistrofia parcial adquirida) o rellenos dérmicos artificiales. El exceso de grasa de la cara, el cuello o la vulva puede reducirse quirúrgicamente o aligerarse mediante liposucción. Los implantes mamarios podrían aconsejarse en algunas mujeres. La acantosis nigricans se mejora mediante el tratamiento exitoso de la resistencia a la insulina.

Anticoncepción, terapia de reemplazo hormonal y embarazo

1. Los estrógenos orales están contraindicados.

2. Si se necesita anticoncepción, se deben considerar los anticonceptivos basados en progestina o no hormonales.

3. Si se necesita reemplazo de estrógenos, se deben usar estrógenos transdérmicos.

4. Las pacientes embarazadas deben recibir atención prenatal de parte de un obstetra con experiencia en el manejo de la diabetes y de un médico con experiencia en el manejo de la lipodistrofia.

5. Si una paciente queda embarazada mientras toma metreleptina los médicos pueden considerar la continuación de la medicación si la abstinencia pudiera ser perjudicial para la madre y el feto, y la paciente comprende que los efectos de la metreleptina en el embarazo son desconocidos (Categoría C de la FDA) y desea continuar.

Los estrógenos orales están contraindicados en las lipodistrofias debido al riesgo de hipertrigliceridemia grave y pancreatitis aguda. Los estrógenos transdérmicos pueden ser más seguros debido a la menor exposición hepática. Existe experiencia clínica en el uso seguro de progestágenos orales y dispositivos intrauterinos que contienen progestina.

En las formas congénitas se debe proporcionar el adecuado consejo genético por facultativos especializados, valorando la posibilidad del despistaje del estado de portador en caso de embarazo o el diagnóstico preimplantacional.

En pacientes con lipodistrofia con resistencia extrema a la insulina, el empeoramiento de la resistencia a la insulina durante el embarazo puede dificultar el control de la diabetes con los consiguientes riesgos fetales. Además, la retirada de la metreleptina se ha asociado con hipertrigliceridemia de rebote, lo que coloca a los pacientes en riesgo de pancreatitis, poniendo en peligro tanto a la madre como al feto.

CIRUGÍA 

La cirugía bariátrica (cirugía de reducción de peso en la obesidad) podría estar indicada para el control de las comorbilidades en pacientes con lipodistrofia parcial familiar, aunque el número de estudios es limitado.

(*): Traducido y modificado de: RJ Brown, D Araújo-Vilar, PT Cheung, D Dunger, A Garg, M Jack, L Mungai, EA Oral, N Patni, K Rother, J von Schnurbein, E Sorkina, T Stanley, C Vigouroux, M Wabitsch, R Williams, T Yorifuji. The Diagnosis and Management of Lipodystrophy Syndromes: A Multi-Society Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016 Dec;101(12):4500-4511.

Esta guía tiene el respaldo de las siguientes sociedades científicas: 1. Pediatric Endocrine Society, 2. American Diabetes Association, 3. American Association of Clinical Endocrinologists, 4. Endocrine Society, 5. Japanese Society for Pediatric Endocrinology, 6. Australasian Pediatric Endocrine Group, 7. European Society for Pediatric Endocrinology, 8. Asia Pacific Pediatric Endocrine Society, 9. African Society for Pediatric and Adolescent Endocrinology, 10. International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes.