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LIPODISTROFIA PARCIAL FAMILIAR

La Lipodistrofia Parcial Familiar (LDPF) incluye un conjunto de trastornos que compar- ten una apariencia cushingoide y una asociación variable con un exceso de peso cor- poral. Una pérdida de grasa subcutánea en las extremidades y la región glútea, que suele aparecer durante la infancia o la pubertad en las mujeres (más tarde en los hom- bres), asociada con la acumulación de grasa en la cara, el cuello y la región intraabdo- minal, es muy sugestiva de LDPF [Garg A 2011b].

La LDPF tipo 1 (síndrome de Köbberling, MIM: %608600) es una variedad hereditaria generalmente de inicio precoz (infancia/adolescencia) aunque puede iniciarse en la etapa adulta. A día de hoy no se han podido identificar genes específicos responsables de este trastorno, habiéndose sugerido un patrón de herencia dominante o poligénica [Köbberling 1986, Guillín-Amarelle 2016, Lotta 2017]. El diagnóstico de LDPF de tipo 1 es un desafío ya que se puede confundir fácilmente con la obesidad androide en muje- res asociada al síndrome metabólico. Los pacientes con LDPF de tipo 1 son general- mente obesos, diabéticos e hipertrigliceridémicos y tienen una acumulación significativa de grasa abdominal, con lipoatrofia más evidente en las nalgas, caderas y extremida- des inferiores (Fig. 9) [Guillin-Amarelle 2016]. Aunque no siempre, la acantosis nigricans puede estar presente. La enfermedad puede representar parte de un espectro que incluye la obesidad central esencial, y se han propuesto puntos de corte específicos para el espesor y la distribución de la grasa subcutánea (índice KöB) que pueden ser útiles a la hora de discriminar entre síndrome de Köbberling y obesidad androgénica en mujeres [Guillin-Amarelle 2016]. Debido a la distribución característica de la grasa en los hombres obesos (de predomino central) y a la ausencia de un gen responsable es- pecífico, no es posible diagnosticar este trastorno en los hombres.

La LDPF tipo 2 o enfermedad de Dunnigan (MIM: #151660) [Guillin-Amarelle 2018] sigue un patrón de herencia autosómico dominante. El fenotipo clásico de la enferme- dad de Dunnigan se asocia a variantes en el exón 8 del gen LMNA (Fig. 10), aunque se han descrito muchas otras variantes en otros exones. En la forma clásica, la pérdida de grasa comienza alrededor de la pubertad en las mujeres. La pérdida de grasa afecta a las extremidades, el tronco, las caderas y las nalgas. Llamativamente, estos pacientes tienen acumulación de grasa en la cara, el cuello, las axilas, la región interescapular, el área abdominal visceral y los labios mayores [Bidault 2011]. En los hombres, este pa- trón de pérdida de grasa aparece más tarde y es menos evidente [Araújo-Vilar 2003]. De hecho, los hombres afectados generalmente son diagnosticados a partir de sus familiares femeninos.

 La musculatura está bien definida, pudiendo incluso presentar hipertrofia muscular en las pantorrillas (Fig. 11). Esta musculatura bien definida y aumentada, más la particular distribución de la grasa, confieren a estas mujeres una apariencia androide [Brown 2016, Ji 2013]. La flebomegalia es frecuente en los miembros superiores e inferiores (Fig. 12) y las manos suelen ser anchas con los dedos cortos.

 Estos pacientes tienen comorbilidades metabólicas, cardiovasculares, hepáticas y pancreáticas.

Los pacientes con LDPF tipo 2, especialmente las mujeres, presentan con frecuencia resistencia a la insulina precoz [Araújo-Vilar 2003], que en ocasiones se asocia a acan- tosis nigricans y acrocordones (Fig. 13), y que puede llevar a diabetes no cetósica du- rante la etapa adulta. La hipertrigliceridemia es frecuente y puede ser grave, condu- ciendo en ocasiones a episodios de pancreatitis aguda; sin embargo, en nuestra expe- riencia, el estilo de vida, particularmente la dieta, condiciona la aparición de estas com- plicaciones. Igualmente, el colesterol HDL suele estar bajo. La esteatosis hepática es frecuente, generalmente asociada con niveles plasmáticos elevados de aminotransfe- rasas, siendo la cirrosis hepática poco común [Lüdtke 2005]. Las mujeres afectadas presentan desórdenes ginecológicos como el SOP, diabetes gestacional, abortos es- pontáneos, muerte fetal [Vantyghem 2008] y un mayor riesgo de enfermedad cardio- vascular [Hegele 2001]; así como dolores musculares [Bidault 2011]. La presencia de lipomas subcutáneos, no presente en todos los pacientes, podría hacer que el clínico sospechase de enfermedad de Dunnigan en el contexto de un fenotipo de LDPF (Figu- ra 14) [Araújo-Vilar 2012].

El espectro cardiovascular de esta lipodistrofia es amplio, incluyendo enfermedad car- diovascular aterosclerótica temprana, alteraciones del ritmo cardíaco, valvulopatías o miocardiopatía hipertrofia [Hegele 2001, Vantyghem 2004, Araújo-Vilar 2008, Bidault 2013, Andre 2015]. Las alteraciones del ritmo cardiaco son más frecuentes en aquellos casos debidos a variantes en la lamina A/C diferentes del codón Arg482 [Kwapich 2018].

Llamativamente, la prevalencia de alteraciones metabólicas y enfermedad vascular ate- rosclerótica es más frecuente en mujeres que en hombres [Garg 2000]; por otro lado, se ha informado recientemente de un fenómeno de anticipación en relación con las complicaciones metabólicas de la enfermedad de Dunnigan [Jeru 2017].

La historia familiar (dominante vs. recesivo) y ciertos rasgos fenotípicos y trastornos asociados (valvulopatías, hipertrofia miocárdica y/o trastornos del sistema de conduc- ción cardíaca) pueden guiar el diagnóstico molecular. Otras laminopatías (distrofia muscular de Emery-Dreifuss, distrofia muscular de miembros y cinturas o miocardiopa- tía dilatada familiar) también pueden asociarse con la LDPF tipo 2 o incluso estar pre- sentes en otros miembros de la familia [Subramanyam 2010, Guillín-Amarelle 2018b]. Por lo tanto, se recomienda una evaluación cardíaca y muscular cuidadosa, incluidos a los familiares sin fenotipo evidente. Las variantes en los exones diferentes al 8 en LMNA pueden conducir a formas atípicas de LDPF tipo 2, en las cuales la lipodistrofia es menos evidente, o incluso se puede confundir con el síndrome de Köbberling.

 Los niveles séricos de leptina tienden a ser bajos en las lipodistrofias parciales familia- res, aunque no se ha definido un umbral específico como criterio diagnóstico [Brown 2016].

La LDPF tipo 3 (MIM: #604367) [Barroso 1999, Agarwal 2002] sigue un patrón de he- rencia autosómico dominante. La lipoatrofia aparece en la adolescencia o en la edad adulta, afectando a las extremidades, glúteos y caderas. Aunque no siempre, puede haber acumulación de grasa en cara, cuello y región supraescapular, así como en la región abdominal. También se ha descrito hipertrofia muscular, particularmente en an- tebrazos y pantorrillas, así como amenorrea, hirsutismo y acantosis nigricans. La hiper- tensión severa y mal controlada también puede ocurrir y, en el caso de embarazo, eclampsia [Al-Shali 2004, Hegele 2006, Francis 2006, Auclair 2013]. Las complicacio- nes cardiometabólicas suelen ser graves [Semple 2006]. Sin embargo, las característi- cas diferenciadoras incluyeron la presencia de algo de grasa subcutánea en la parte superior de los brazos, sin flebectasia y una musculatura menos prominente en los bra- zos y pantorrillas.

 La FPLD tipo 4 (MIM: #613877), asociada a variantes en el gen PLIN1, sigue un patrón de herencia autosómico dominante. La lipoatrofia aparece en la infancia o en la edad adulta, con posible acumulación de grasa facial. Estos pacientes también presentan diabetes resistente a la insulina, acantosis nigricans, hipertrigliceridemia grave, hiper- tensión y esteatosis hepática [Gandotra 2011]. La lipoatrofia afecta predominantemente a la región glútea y a las extremidades inferiores, aunque también se observó una dis- minución del tejido adiposo subcutáneo en el tronco y las extremidades superiores. También presentan hipertrofia muscular, más notable en las extremidades inferiores. El tejido adiposo faciocervical puede ser normal, pero 2 pacientes tenían una apariencia cushingoide. Dos pacientes presentaron disfunción ovárica, con oligomenorrea crónica e hiperandrogenemia, respectivamente.

 Los tipos 5 y 6 de LDPF son afecciones recesivas y sólo se han notificado algunos ca- sos. La LDPF tipo 5 (MIM: #615238) aparece en la primera infancia, mientras que el tipo 6 lo hace en la edad adulta.

 Hasta la fecha sólo se ha publicado un caso de LDPF tipo 5 [Rubio-Cabezas 2009] debida a una variante en el gen CIDEC. En esta paciente se objetivó mediante reso- nancia magnética ausencia de depósitos de grasa en glúteos, caderas y extremidades inferiores con preservación de la grasa visceral, del cuello y axilas, así como extremi- dades inferiores musculosas. La paciente presentó acantosis nigricans y diabetes melli- tus propensa a la cetosis, así como dislipidemia grave con hipertrigliceridemia y pan- creatitis secundaria, así como hepatomegalia en relación con esteatosis hepática.

 La LDPF tipo 6 (MIM: #615980) [Farhan 2014, Carboni 2014, Zolotov 2017] es una lipodistrofia parcial de aparición tardía (2ª-3ª década) debido a variantes bialélicas en el gen LIPE que se asocia con lipomatosis múltiple o con acúmulos anormales de grasa en el cuello, el área supraclavicular, las axilas, el área debajo del tríceps, espalda, ab- domen y labios mayores. La lipoatrofia afecta principalmente a las nalgas, caderas y extremidades inferiores. Llamativamente, estos pacientes pueden presentar una distro- fia muscular progresiva que se manifiesta como debilidad proximal en las extremidades inferiores, aunque también puede afectar a la cintura escapular, aumento de la creatin quinasa y cambios distróficos en la biopsia muscular. Como en el resto de las LDPF no es infrecuente la diabetes mellitus, la hipertrigliceridemia y la esteatosis hepática de aparición en la madurez.

La LDPF asociada a PCYT1A sigue un patrón de herencia autosómico recesivo [Pay- ne 2014] y sólo se han descrito 2 casos hasta la fecha. El inicio del fenotipo es precoz, durante la infancia, afectando la lipoatrofia a brazos, piernas y nalgas, con preservación de la grasa en el tronco, regiones dorsocervical y submandibular, así como también en el monte de Venus y los labios mayores. A diferencia de otros subtipos de LDPF este cuadro cursa con talla baja y atrofia muscular. La diabetes secundaria a resistencia a la insulina aparece en la segunda década. Estos pacientes presentan hipertrigliceridemia, concentraciones bajas de colesterol-HDL, hipertransaminasemia y esteatosis hepática grave.

La LDPF asociada a ADRA2A sigue un patrón de herencia autosómico dominante [Garg 2016] y hasta la fecha se han identificado 3 pacientes pertenecientes al mismo pedigrí. La enfermedad se inicia en la adolescencia y se caracteriza por una marcada pérdida de grasa subcutánea en las extremidades superiores e inferiores (incluyendo las plantas de los pies), en la región anterior del tronco y las caderas, así como en el cráneo y las órbitas. Además, estos pacientes presentan un aumento de la grasa en la cara y el cuello, tanto en la parte anterior como posterior, región cervicotorácica poste- rior y región intraabdominal, mientras que la grasa perirrenal e intraperitoneal posterior está conservada. También presentan hipermusculación en las extremidades y acanto- sis nigricans. Las complicaciones metabólicas (diabetes e dislipidemia) e hipertensión arterial aparecen en la 3ª-4ª década de la vida. La paciente de más edad estudiada presentó además hirsutismo, oligomenorrea y enfermedad cardiovascular precoz.

 

La LDPF asociada a MFN2 [Sawyer 2015, Rocha 2017, Capel 2018] es un trastorno autosómico recesivo de inicio en la infancia o adolescencia asociado a la variante p.Arg707Trp en la proteína mitofusin 2 en homozigosis o heterozigosis compuesta. Se caracteriza por la presencia de masas lipomatosas, que pueden ser de gran tamaño, en la parte superior del cuerpo, pudiendo comprometer la vía aérea, asociadas a una pér- dida de tejido adiposo en región glúteofemoral, antebrazos y extremidades inferiores. Con frecuencia también se asocia a neuropatía periférica axonal, también de inicio pre- coz, y contracturas secundarias en los pies.

Las mujeres pueden presentar amenorrea primaria en relación con hipogonadismo hipogonadotrópico, edad ósea retardada, retraso en el desarrollo de características se- xuales secundarias y útero pequeño.

Otras características clínicas que pueden estar presentes son: una mayor musculatura en las extremidades, flebomegalia, apetito muy aumentado, crecimiento del cabello con patrón masculino, acantosis nigricans, así como calambres en las piernas después del ejercicio y sensaciones de ardor y hormigueo en las manos y los pies. Metabólicamente presentan resistencia a la insulina con hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia con coles- terol-HDL bajo. A pesar de que estos pacientes tienen un peso normal o están obesos, los niveles plasmáticos de leptina y adiponectina están muy reducidos.

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